Hendrik Willem Mesdag werd op 23 februari geboren in Groningen. Zijn vader was kunstverzamelaar en amateurschilder, waardoor Mesdag al jong in aanraking kwam met kunst. Toch duurde het tot 1866 voor Mesdag zich volledig aan het schildersvak wijdde. Voor die tijd werkte hij in zijn vaders bankbedrijf; tekenen en schilderen waren slechts hobby's.

Aangemoedigd door zijn vrouw, Sientje Mesdag-van Houten (1834-1909) en dankzij de erfenis van haar in 1864 overleden vader, besloot Mesdag om schilder te worden. Hij volgde een opleiding in België en verhuisde daarna naar Den Haag. Hij was gefascineerd door de zee en het Scheveningse strand werd zijn favoriete schilderplek.

In 1870 stuurde Mesdag twee schilderijen in voor de Parijse Salon en won als onbekende de gouden medaille. Dit betekende zijn grote doorbraak. Mede door zijn al vroeg ontwikkelde handelsgeest wist hij in de volgende jaren zijn naam te vestigen. In 1880 kreeg hij de opdracht tot het schilderen van zijn beroemde panorama.

Mesdag was een geziene figuur in het Haagse kunstleven. Hij was één van de oprichters (en later voorzitter) van de Hollandsche Teekenmaatschappij en sinds zijn komst naar Den Haag was hij lid van kunstenaarsgenootschap Pulchri Studio. Van 1889 tot 1907 was hij daar voorzitter en daarna erevoorzitter. Rond 1900 nam Mesdag het initiatief tot de verhuizing van Pulchri Studio naar het Lange Voorhout. Samen met zijn vrouw financierde hij een deel van de verbouwing.

Met Sientje had Mesdag een huis laten bouwen aan de Laan van Meerdervoort. Hier was ook hun verzameling eigentijdse Franse en Nederlandse kunst gehuisvest. Huis en verzameling, tegenwoordig De Mesdag Collectie, schonk hij in 1903 aan de Nederlandse Staat. Hendrik Willem Mesdag overleed op 10 juli 1915, na een langdurig ziekbed.